Dra. Antonia Gutiérrez.
Catedrática Biología Celular
Investigadora Principal grupo NeuroAD de la Universidad de Málaga, del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA) y del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
Antonia Gutiérrez, catedrática de Biología Celular de la UMA.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta severamente a la memoria y a otras capacidades intelectuales, acompañada además de alteraciones del comportamiento, hasta finalmente derivar en un cuadro de demencia. De hecho es la principal causa de demencia y de discapacidad en las personas mayores de 65 años, generando uno de los mayores gastos sociales y carga asistencial (y emocional) para familiares y cuidadores. Las cifras de afectados que actualmente viven con Alzheimer son realmente alarmantes, casi 40 millones en todo el mundo, de ellos unos 800.000 en España (100.000 viven en Andalucía y aproximadamente 12.000 en la provincia de Málaga), y a día de hoy, no hay ninguna cura para el alzhéimer. Esta enfermedad es una epidemia mundial en crecimiento que va en paralelo con el envejecimiento de la población, y se estima que para 2050, las cifras de afectados se triplicarán. La escala del problema es de tal magnitud que requiere con urgencia soluciones terapéuticas que modifiquen el curso de la enfermedad, de forma que prevengan su aparición o que retrasen su progresión. La ausencia de una terapia efectiva, a pesar de los grandes avances científicos realizados en los últimos años, es posiblemente resultado de una combinación de factores como son la propia complejidad de esta enfermedad, el desconocimiento de las causas que origina la mayoría de los casos (la denominada forma esporádica de la enfermedad), la existencia de mecanismos patogénicos aun no identificados, la carencia de buenos modelos de laboratorio de la patología humana, y de biomarcadores que permitan un diagnóstico precoz de la enfermedad para realizar un diseño más adecuado en la selección de pacientes para los ensayos clínicos.
A nivel patológico, la enfermedad es muy compleja y se caracteriza por la acumulación en el cerebro de proteínas tóxicas, siendo considerada por tanto como una proteinopatía. La proteína beta-amiloide se acumula extracelularmente formando las denominadas placas seniles que comienzan a formarse en el cerebro hasta 30 años antes de que se manifiesten los síntomas, mientras que la proteína fosfo-tau se acumula en el interior de la neuronas formando los ovillos neurofibrilares. Como consecuencia de estas alteraciones proteicas, que se van propagando por el cerebro a medida que la enfermedad avanza, se produce la pérdida sináptica y muerte neuronal responsable de los síntomas clínicos. Estos cambios van acompañados de una respuesta neuroinflamatoria mediada por las células microgliales y astrogliales, y cuya implicación en el proceso patogénico aún no ha sido esclarecida.
La mayoría de las terapias bajo ensayo actualmente se encuadran en la modalidad de modificadoras de la enfermedad. Esto significa que su objetivo principal no es específicamente reducir los síntomas actuales, sino más bien mejorar el resultado a largo plazo al cambiar el curso de la enfermedad (frenarla o retrasarla). La mayoría de las que se están investigando están diseñadas para reducir los niveles existentes de beta-amiloide en el cerebro o para disminuir su producción. Este objetivo continúa dominando los programas de desarrollo de fármacos, a pesar del continuo fracaso terapéutico de los últimos 15 años basado en dianas dirigidas al beta-amiloide, porque la «hipótesis amiloide» todavía, aunque muy cuestionada, se considera una explicación probable. Sin embargo, y dado que el alzhéimer es el resultado de un conjunto de causas complejas e interrelacionadas, serán necesario medicamentos contra más de una de esas causas para tratarlo de manera efectiva. Aunque la mayoría de los ensayos terapéuticos se han centrado en un solo objetivo (la proteína beta-amiloide), en la actualidad otros objetivos terapéuticos como la proteína fosfo-tau, la neuroprotección y la neuroinflamación se están abriendo camino. Por tanto, la actuación sobre múltiples dianas terapéuticas se plantea en la actualidad como la opción más eficaz en la lucha contra el alzhéimer. En la actualidad, se está probando la eficacia de 112 fármacos en distintos ensayos clínicos, 26 de ellos en 35 ensayos en la fase III, 63 se encuentran en 75 ensayos en la fase II y otros 23 en 25 ensayos en la fase I. El 63% de estos fármacos pertenecen a los denominados modificadores de enfermedad, el 22% son potenciadores cognitivos sintomáticos y el 12% son de naturaleza sintomática que abordan los cambios neuropsiquiátricos y de comportamiento. Una actuación terapéutica en pacientes que ya han sido diagnosticados con la enfermedad se ha comprobado poco efectiva, por eso en el diseño de estos ensayos se incluyen poblaciones de individuos en la fase preclínica (asintomática) y la fase prodrómica (deterioro cognitivo leve), y hay un aumento de los mecanismos de acción no dirigidos a beta-amiloide.
Para la selección de individuos en riesgo de padecer la enfermedad, y probar estrategias de prevención, es necesario herramientas de diagnóstico fiables y en este sentido los criterios de identificación mediante técnicas de neuroimagen y biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo están avanzado significativamente. Un biomarcador debe ser un parámetro que se mida objetivamente como indicador del proceso patogénico, por ejemplo la patología amiloide, la patología tau, mecanismos fisiopatológicos asociados como la degeneración axonal y sináptica, y la neuroinflamación. En este sentido, las medidas de atrofia cerebral regional combinadas con los avances en el análisis automatizado han permitido obtener imágenes de resonancia magnética (MRI) como un marcador de neurodegeneración. Más específicas para el alzhéimer, las medidas en el líquido cefalorraquídeo del beta-amiloide, tau total (t-tau) y tau hiperfosforilada (fosfo-tau) y la imagen molecular de la acumulación de beta-amiloide mediante tomografía por emisión de positrones (PET) están avanzando, aunque la relativa invasión de la obtención de muestras o el alto costo y el acceso limitado para los estudios de PET no permiten su uso generalizado. La identificación de biomarcadores en plasma, un campo actualmente en investigación, tendría ventajas de costo-beneficio sobre las técnicas actuales, lo que potencialmente permitiría un acceso clínico más amplio y una detección eficiente de la población en riesgo.
En base al significativo avance en el campo de los biomarcadores, este año la Asociación de Alzheimer y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos han propuesto que la enfermedad de Alzheimer debe definirse por la presencia de cambios patológicos en el cerebro en lugar de por síntomas cognitivos como el deterioro de la memoria. A través de esta nueva definición, la cantidad de personas que se consideraría que tienen alzhéimer aumentaría dramáticamente. Hay muchas personas cognitivamente normales que tienen patología Alzheimer en el cerebro y que con esta nueva definición ahora se considerarían que tienen la enfermedad. No tener síntomas clínicos no significa que no se tiene la enfermedad, aunque también es cierto que la presencia de patología Alzheimer en el cerebro no implica que desarrollará los síntomas clínicos. Por tanto, la pregunta que los científicos nos planteamos ahora es, ¿cuáles son los mecanismos desencadenantes que permiten a algunas personas vivir sus vidas con el cerebro lleno de proteínas patogénicas y sin síntomas, mientras que otras personas sucumben y acaban en demencia?. Queda un camino largo por recorrer, pero es cierto que cada día damos un paso adelante para ganar la batalla al Alzheimer.
